Reacciones adversas a los medicamentos en la cavidad oral

A partir de entonces se impulsan la necesidad de demostrar la eficacia del medicamento antes de su comercialización y la creación de los sistemas de notificación espontánea de reacciones adversas. En la actualidad, los avances en la terapéutica médica y la aparición continua de nuevos medicamentos han propiciado un importante incremento del consumo de fármacos. En particular, ligado a un crecimiento de la población de adultos mayores, han aumentado las situaciones de enfermedades crónicas y de pluripatología tratadas con polimedicación. Otra situación, derivada de la mayor disponibilidad de fármacos, es la automedicación. Como consecuencia, la problemática de los efectos indeseables de los medicamentos ha adquirido una gran magnitud. La frecuencia de presentación de dichos efectos es del 3-5 por ciento en el medio extrahospitalario y del 10-20 por ciento en el intrahospitalario (Segarra, 1986). Se estima que las RAM constituyen el 2-5 por ciento de los motivos de ingresos en los servicios de medicina interna y pediatría. Y la tasa de mortalidad por RAM en pacientes hospitalizados está en torno al 2-12 por ciento (Wood y Oates, 1991).




A pesar de que se conoce la importancia de las RAM a nivel oral, no disponemos de datos fidedignos acerca de su incidencia y prevalencia. Sólo conocemos la gran frecuencia con la que algunas de ellas, como por ejemplo ocurre con la sequedad oral, son vistas en la clínica diaria. Por otro lado, las RAM a nivel de la cavidad oral son muy heterogéneas, tanto por el tejido en el cual se manifiestan (mucosa oral, encías, glándulas salivales, dientes, etc.) como por la repercusión clínica que tienen para el paciente.

El dentista ha de tener presente el problema de las RAM y estar en condiciones de poder reconocerlas. Una vez establecida la sospecha clínica de RAM en un paciente es de primordial importancia el realizar una exahustiva anamnesis farmacológica para intentar identificar el fármaco responsable. Aunque en el caso de reacciones de tipo agudo y de utilización puntual de un medicamento es fácil establecer una relación causa-efecto, en una gran proporción de casos el tiempo transcurrido entre la toma y la aparición de las lesiones o la existencia de polimedicación dificultan el diagnóstico.

Concepto y nomenclatura

Clásicamente, cuando se habla de las RAM, se barajan una serie de términos farmacológicos como son los de efectos colaterales y secundarios, o los de reacciones indiosicrásica y alérgica, prestándose con frecuencia a confusión.

1. Efecto colateral. Se debe a la propia acción farmacológica del medicamento, pero su aparición resulta indeseable en el curso de la administración del mismo (ejemplo, la sequedad bucal en el tratamiento con anticolinérgicos).
2. Efecto secundario. No es inherente a la acción farmacológica principal, pero sí es una consecuencia del efecto perseguido (ejemplo, la aparición de una colitis pseudomembranosa por Clostridium difficile debida a una disbacteriosis tras la administración de clindamicina). No siempre es fácil distinguir entre efecto colateral y efecto secundario, pues a veces se solapan tanto que la diferencia es meramente académica.
3. Reacción idiosincrásica. Se considera que está genéticamente determinada y consistiría en una “respuesta anormal” de ciertos individuos a un fármaco concreto, siendo debida a la peculiar estructura de un sistema enzimático (ejemplo, la producción de una anemia hemolítica en pacientes con déficit de la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa tras la administración de sulfona).
4. Reacción alérgica. Es una respuesta de naturaleza inmune en la que el fármaco o algunos de sus metabolitos se comportan como antígenos. Requiere un contacto sensibilizante previo con ese mismo fármaco o con otro de estructura parecida (sensibilidad cruzada) y un contacto posterior desencadenante de la respuesta de hipersensibilidad. La intensidad de la reacción no se relaciona con la dosis del fármaco administrada. Según los criterios de Gell y Coombs se clasifican en reacciones de hipersensibilidad inmediata, citotóxicas, mediadas por complejos inmunes o de hipersensibilidad retardada.
La reacción adversa a un medicamento (RAM) es definida como “cualquier efecto nocivo o indeseable que se presenta tras su administración a dosis profilácticas, diagnósticas o terapéuticas”. Por lo tanto, desde una perspectiva clínica, las RAM engloban a todas las situaciones anteriormente descritas. Éstas harían referencia a los principales mecanismos productores de RAM. Otros tipos de RAM serían las producidas por sobredosis relativa (administración de dosis habituales sin ajustar en función de patologías del paciente, como una insuficiencia renal) o por tolerancia (disminución de la efectividad en caso de administración repetida o crónica de un fármaco). Tan sólo no se considerarían RAM las reacciones producidas por sobredosificación absoluta o intoxicaciones.

Clasificación de las reacciones adversas a medicamentos

La clasificación más aceptada de las RAM es la propuesta por Rawlins y Thompson (19), de la cual se han realizado diversas adaptaciones.

1. Reacciones tipo A (frecuentes). Son efectos predecibles en base a las propiedades farmacológicas de un medicamento administrado a las dosis habituales (ejemplo, alargamiento del tiempo de sangrado por ácido acetilsalicílico). Generalmente son dosis-dependientes y a pesar de que su incidencia y morbilidad son altas, su letalidad es baja. En este grupo se incluyen los efectos colaterales y secundarios.

2. Reacciones tipo B (raras). Son efectos impredecibles en base a las propiedades farmacológicas de un medicamento administrado a las dosis habituales (ejemplo, hipertermia maligna por anestésicos generales o porfiria aguda por barbitúricos). La cantidad del fármaco administrado no juega un papel importante y si bien su incidencia y morbilidad es baja, su letalidad puede ser alta. Las reacciones idiosicráticas y las alérgicas son reacciones tipo B.

3. Reacciones tipo C (crónicas). Son las RAM asociadas a tratamientos prolongados (ejemplo, necrosis papilar e insuficiencia renal por el uso prolongado de analgésicos).

4. Reacciones tipo D (retardadas) que se refieren a los efectos adversos retardados, como la carcinogénesis o la teratogénesis.

Clasificación de las reacciones adversas a medicamentos en la cavidad oral.
Si bien la clasificación de las RAM orales en base a su patogenia puede tener importantes implicaciones en el momento de plantear la terapéutica a seguir, el clasificar las RAM de la cavidad oral según los cuadros clínicos que provocan interesa al dentista en la medida que facilita el reconocimiento y diagnóstico de las mismas.
1. Quemaduras químicas de la mucosa oral.
2. Estomatitis.
2.1. Mucositis por quimioterapia.
2.2. Estomatitis alérgicas.
2.2.1. Estomatitis alérgica de contacto.
2.2.2. Estomatitis medicamentosa. Erupción fija medicamentosa.
2.3. Síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica.
2.4. Reacciones liquenoides.
2.5. Lesiones similares al lupus eritematoso.
2.6. Lesiones similares al pénfigo.
3. Angioedema.
4. Alteraciones de la coloración.
4.1. Tinciones dentales.
4.2. Pigmentaciones de la mucosa oral.
4.3. Lengua negra vellosa.
5. Agrandamiento gingival.
6. Infecciones oportunistas.
7. Diátesis hemorrágicas.
8. Alteraciones de las glándulas salivales.
8.1. Hiposialia.
8.2. Ptialismo.
8.3. Tumefacción y dolor de las glandulas salivales.
9. Alteraciones neurologicas.
9.1. Discinesias tardías.
9.2. Neuriti.
9.3. Alteraciones del gusto.

1. Quemaduras químicas
La mayoría de las quemaduras químicas de la mucosa oral obedecen a analgésicos y antisépticos mal utilizados. Es muy frecuente la producida por el ácido acetilsalicílico (aspirina) aplicada localmente para calmar el dolor dental. Ésta suele ser retenida en la cavidad de un diente cariado o lo que es más frecuente en el vestíbulo bucal inferior, por lo que las lesiones suelen abarcar la encía y la mucosa yugal o labial. Se produce una necrosis superficial del epitelio, apareciendo lesiones blancas de contornos irregulares, friables, sobre un área eritematosa dolorosa. Si la lesión es severa, la eliminación de la capa blanca dejará una base erosiva.

El etanol también se ha implicado en la producción de quemaduras de la mucosa oral, como sucede con la aplicación de soluciones anestésicas de benzocaína con alto porcentaje de alcohol. Igualmente, la utilización de forma abusiva de colutorios que contienen alcohol etílico puede provocar la aparición de una descamación superficial blanquecina de la mucosa.
Otros muchos productos se han relacionado con la aparición de necrosis química de la mucosa oral tras su aplicación tópica: el peróxido de hidrógeno, el violeta de genciana, el fenol, el nitrato de plata o el hipoclorito sódico, o algunos componentes de pastas de dientes, como el lauryl sulfato sódico, perborato sódico, etc. También la provocan algunos medicamentos al mantenerse en contacto con la mucosa oral, como el isoproterenol, fermentos pancreáticos, bromuro de emepronium, etc.

2. Estomatitis Mucositis por quimioterapia

Se caracteriza por una estomatitis ulcerativa difusa que afecta preferentemente a la mucosa no queratinizada. Obedece a un efecto de toxicidad directa de algunos agentes antineoplásicos al interferir la replicación de las células germinativas del epitelio de la mucosa oral. Entre los quimioterápicos implicados con mayor frecuencia figuran los antimetabolitos como el metotrexate y los agentes alquilantes (5-fluoruracilo). La mucositis comienza a los 5-7 días siguientes del inicio de la quimioterapia. Hay zonas de mucosa eritematosa y ulceraciones blancogrisáceas con áreas necróticas centrales, soliendo respetar la encía, el paladar duro y la cara dorsal de la lengua. El dolor y la incapacidad funcional dependen de la intensidad y extensión del cuadro.

El tratamiento va dirigido a aliviar la sintomatología y prevenir y tratar las complicaciones. Se utilizan anestésicos tópicos (ejemplo, lidocaina viscosa al 2 por ciento) y analgésicos por vía oral para reducir el dolor y antisépticos como la clorhexidina para evitar la sobreinfección. Son útiles los enjuagues alcalinos (ejemplo, solución acuosa de sal y bicarbonato de sodio) y el uso de protectores de la mucosa (ejemplo, sucralfato, carbenoxolona).

Las úlceras orales también pueden ser por estomatoxicidad indirecta, derivada de la mielosupresión provocada por la quimioterapia. Aparecen úlceras irregulares, necróticas con una reacción inflamatoria circundante mínima, debido a la leucopenia. La sobreinfección por bacterias es frecuente, siendo difícil de distinguir clínicamente, salvo por la fiebre. Del mismo modo, está favorecida la infección secundaria de la mucosa oral por hongos y virus.

Estomatitis alérgicas
Estomatitis medicamentosas. Erupción fija medicamentosa
Son reacciones alérgicas debidas a la administración sistémica de un medicamento. Sólo aparecen en un pequeño número de personas, no guardan relación con las propiedades farmacológicas ni con la dosis del fármaco, desaparecen al suspender su administración y se repiten con una nueva dosis. Las lesiones de la mucosa oral aparecen entre las pocas horas hasta un máximo aproximado de 24 horas tras tomar el medicamento y se caracterizan por eritemas, vesículas/ampollas, úlceras y costras (labios). También puede haber lesiones cutáneas.

La erupción fija medicamentosa es un tipo peculiar de alergia medicamentosa caracterizada por la aparición de lesiones recurrentes siempre en la misma localización en la piel o en la mucosa oral. En la piel es característica la aparición de un área eritematosa bien definida de extensión variable. A nivel oral es más infrecuente y se puede manifestar como eritemas, ampollas o úlceras.

Los fármacos implicados con más frecuencia son: barbitúricos, paracetamol, fenacetina, pirazolonas, sulfonamidas y tetraciclinas. Probablemente, el mecanismo involucrado sea una reacción de hipersensibilidad mediada por células.

Estomatitis alérgica de contacto
Equivale a la dermatitis alérgica de contacto, que se debe a una reacción de hipersensibilidad retardada (tipo IV) desencadenada por el contacto directo de la piel con ciertas sustancias, generalmente haptenos químicamente reactivos. En la fase de sensibilización, el hapteno inactivo penetra en el epitelio, se une con proteínas del huesped y se transfoma en un alérgeno, es captado por las células de Langerhans (CL) y tras migrar vía linfática a los ganglios regionales, es presentado a los linfocitos T. La fase de revelación tiene lugar cuando se produce un nuevo contacto con el hapteno: éste es presentado por las CL a los linfocitos T ya sensibilizados que liberan una gran variedad de linfoquinas y mediadores de la inflamación. La reacción se expresa clínicamente en el área de contacto con la sustancia a las 24 a 96 horas, con la aparición de eritema y edema, así como vesículas o úlceras. En el caso de sustancias volátiles las lesiones son más dispersas y afectan a tejidos más distantes.

Una gran variedad de sustancias químicas utilizadas en odontología son capaces de producir sensibilización. Destacan muchos de los componentes de prótesis dentales y materiales de obturación, como metales (niquel, cobalto, paladio, cromo, rodio, belirio, mercurio, cinc, cobre y oro) y resinas, sobre todo las derivadas de los metacrilatos, y muchas de las sustancias usadas en la cadena de polimerización de las mismas. También se han implicado materiales de impresión, cementos, apósitos periodontales, chicles, cosméticos, antisépticos, antibióticos y anestésicos tópicos del grupo de las caínas. Entre los constituyentes de dentífricos y colutorios orales con mayor poder sensibilizante están los siguientes: aldehido cinámico, compuestos de amonio cuaternario, ácido benzoico, eugeneol, tirotricina, mentol, benzocaína, sulfaguanidina, clorhexidina, formaldehido, benzidamida, salicilato de metilo, proflavina y cloroacetamida.

Pese a la interminable lista de sustancias con capacidad sensibilizante las reacciones alérgicas de contacto de la mucosa oral son raras. Se cree que es debido al papel de la saliva que diluye o neutraliza los posibles alérgenos y a la película protectora de mucina que se forma sobre la mucosa. Otros factores implicados serían el menor número de CL existentes en la mucosa oral (unas diez veces menos que en la piel) y la rica vascularización de la misma, que determina una rápida eliminación de los alérgenos. Estos factores también podrían explicar que con frecuencia en personas sensibilizadas a determinadas sustancias la clínica sea menos evidente o incluso inexistente a nivel de la mucosa oral.

Por lo común, las estomatitis alérgicas suelen manifestarse como un eritema y edema ligero y sensación de quemazón. Son raras las lesiones vesiculosas. También están descritos cuadros de depapilación lingual, lesiones tipo liquen plano y úlceras o aftas. Con frecuencia se acompañan de queilitis, apareciendo los labios secos, con áreas eritemato-escamosas y fisuras comisurales.

La gingivitis de células plasmáticas se considera una manifestación bucal de alergia de contacto, relacionada con alérgenos contenidos en dentífricos y chicles. Cursa con un edema y eritema generalizado de las encías y en ocasiones se acompaña de glositis y queilitis. Histológicamente el único dato específico es una infiltración densa por células plasmáticas del conjuntivo.

Para el diagnóstico de las estomatitis de contacto, dado lo inespecífico de su clínica y su relativamente baja frecuencia, un primer paso consistiría en excluir otros posibles cuadros, tales como una estomatitis irritativa, una deficiencia vitamínica, una anemia o una infección por cándidas. Es fundamental la realización de una historia clínica detallada, debiéndose recoger los antecedentes personales o familiares de atopia o alergias, así como intentar limitar las posibles sustancias responsables y permitir una orientación posterior en la realización de las pruebas alérgicas de contacto. Las más fiables son las pruebas epicutáneas sobre la piel (parche-test), existiendo series estandarizadas con alérgenos homologados, específicas de materiales de uso odontológico.

El tratamiento de la estomatitis de contacto consiste en retirar el agente causal. En los casos con úlceras se pueden utilizar corticoides tópicos.

Síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica
De forma ocasional se ha implicado algún fármaco como precipitante del eritema polimorfo (EP). Entre los más frecuentemente relacionados están los barbituricos y sulfonamidas. Es un cuadro agudo que puede cursar o no con las típicas lesiones cutáneas en escarapela y que en las mucosas se manifiesta por la coexistencia de lesiones eritematosas, vesículas/ ampollas y úlceras, afectando característicamente los labios en los que provoca la aparición de costras serohemáticas. Se resuelve espontáneamente en 10-15 días.

El síndrome de Stevens Johnson (SSJ) se considera una forma severa del EP, relacionándose en más de un 85 por ciento de los casos con la ingesta de un fármaco. Cursa con erosiones, vesículas y ampollas en mucosas y en casos severos las lesiones pueden extenderse a faringe, laringe, esófago y árbol respiratorio. El índice de mortalidad es de 5-15 por ciento.

Prácticamente la totalidad de los casos de necrolisis epidérmica tóxica (NET) o síndrome de Lyell se consideran reacciones medicamentosas. Para muchos autores, la NET se trataría de la expresión máxima de un SSJ. Se caracteriza por eritema generalizado con vesículas y ampollas que se rompen fácilmente, dejando grandes áreas de piel denudada. Las mucosas están gravemente afectadas, presentando eritema, vesiculización y erosiones generalizadas. Clínicamente se produce una situación semejante a la de una quemadura extensa de tercer grado, con una mortalidad de un 25-50 por ciento.

Los grupos farmacológicos asociados con más frecuencia a estos cuadros son las sulfamidas, ß-lactámicos, analgésicos, antiinflamatorios y anticonvulsionantes. También se han descritos casos de SSJ asociados a benzodiacepinas y tiazidas, y tanto de SSJ como de NET con el alopurinol.

Reacciones liquenoides
Las reacciones liquenoides por fármacos hacen referencia a la aparición de lesiones en la mucosa oral similares, clínica e histológicamente, a las del liquen plano (LP) asociadas a la ingesta de un medicamento. La patogenia es desconocida, pero se cree que el fármaco actuaría como un factor precipitante en un paciente predispuesto. Las lesiones suelen desaparecer cuando el medicamento es retirado.

Clásicamente las reacciones liquenoides se han relacionado con las sales de oro y los antimaláricos, medicamentos usados en el tratamiento de la artritis reumatoide o de otras enfermedades del colágeno. Entre otros medicamentos frecuentemente implicados estarían los antihipertensivos, antiinflamatorios no esteroideos, diuréticos, psicofármacos e hipoglucemiantes orales.

Entre los medicamentos más frecuentemente implicados estarían los antimaláricos (cloroquina, quinacrina), antihipertensivos (metildopa, captopril/enalapril, propanolol), compuestos de metales (sales de oro, sales de bismuto), antiinflamatorios no esteroideos (fenilbutazona, ibuprofeno), diuréticos (furosemida, espironolactona).

Lesiones similares al lupus eritematoso
Diversos fármacos han sido relacionados en algunos pacientes con episodios de exacervación del lupus eritematoso sistémico. Sin embargo, existen otros fármacos capaces de inducir la formación de anticuerpos antinucleares (ANA) y de células del lupus eritematoso (células LE) e incluso un síndrome clínico lupoide. La procainamida, un antiarrítmico, es la causa principal del lupus inducido por medicamentos. Induce la aparición de ANA y células LE en el 50-75 por ciento de los pacientes a los pocos meses del tratamiento y en el 20 por ciento el desarrollo de un LE clínico. La hidralacina favorece la aparición de ANA en el 25-30 por ciento de los pacientes y de LE clínico en el 10 por ciento. Parece ser que los pacientes afectados con mayor frecuencia son personas que acetilan lentamente estos fármacos (acetiladores lentos).

El lupus inducido por medicamentos es más frecuente en varones y en ancianos, caracterizándose por la ausencia de afectación renal y del SNC, niveles séricos normales de complemento y ausencia de anticuerpos anti-DNA nativos. Suele cursar con fiebre, adenopatías, artralgias y derrames pleural y pericárdico. La afectación oral se caracteriza por eritema y ulceraciones. Generalmente el cuadro desaparece al suspender el fármaco, pero los ANA pueden perisitir meses o incluso años.

Entre otros han sido implicados los siguientes fármacos: isoniacida, anticonvulsionantes, tiouracilos, compuestos de fenotiacina, penicilamina, sulfamidas y anticonceptivos orales.

Lesiones similares al pénfigo
El captopril, un antihipertensivo que actúa inhibiendo la enzima convertidora de la angiotensina, y la penicilamina, utilizada en el tratamiento de la artritis reumatoide, de la cistinuria y de la enfermedad de Wilson han sido involucrados en la etiología del pénfigo inducido por medicamentos. Los dos fármacos tienen en su molécula grupos sulfidrilos que asemejan a la estructura de la desmogleina 3, el “antígeno del pénfigo vulgar”, determinando una respuesta autoinmune cruzada. En la mayoría de los pacientes se detectan los mismos autoanticuerpos circulantes que en el pénfigo, aunque la inmunofluorescencia directa sólo es positiva en el 80 por ciento de los casos.

3. Angioedema
El angioedema puede ser un componente de una reacción anafiláctica sistémica o, lo que es más frecuente, representar una reacción de anafilaxia localizada a nivel de la piel y mucosas. Obedece a una reacción alérgica mediada por IgE (hipersensibilidad tipo I) precipitada por fármacos, siendo la penicilina el más frecuente, o por alimentos (ejemplo, huevos, nueces, marisco, chocolate, tomate, etc.). Puede no tener un origen inmunológico y estar provocada por fármacos al actuar directamente sobre los mastocitos (ejemplo, aspirina, indometacina, etc.). En personas susceptibles puede desencadenarse por agentes físicos como la exposición al frío o al calor. Hay que diferenciarlo del angioedema hereditario, una enfermedad rara, autosómica dominante, en la que existe un déficit del inhibidor de la C1-esterasa.

En la región oral el angioedema se desarrolla rápidamente como una tumefacción indolora de los labios, mejillas o lengua. Al cesar el contacto con el alérgeno, la tumefacción cede por si sola en 24 a 48 horas. Si afecta a la parte posterior de la lengua o a la laringe puede comprometer la vía aérea y constituir una urgencia médica. En estos casos, requiere la administración inmediata de 0,5 ml de solución de adrenalina al 1:1.000 por vía subcutánea y de forma coadyuvante antihistamínicos por vía intramuscular.

Fuente: Ángel Martínez-Sahuquillo Márquez. Profesor titular de Medicina Bucal. Facultad de Odontología de Sevilla. Sevilla 


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