Reacciones adversas a los medicamentos en la cavidad oral. Parte II

4. Alteraciones de la coloración

Tinciones dentales
Muchos compuestos pueden provocar tinciones dentales extrínsecas. Un ejemplo clásico lo constituye la pigmentación dental por las sales ferrosas empleadas en el tratamiento de la anemia ferropénica. En la práctica odontológica, la más frecuente es la tinción amarillo-marrón-negra por preparados con clorhexidina debida al depósito de azufre y metales como el hierro en la superficie dental. De forma análoga se produce la tinción negro-verdosa por la utilización de geles, dentífricos y colutorios con fluoruro estannoso: la combinación de los iones de estaño con grupos sulfhidrilos de origen bacteriano determina la formación y sedimento de sulfuro estannoso.
La administración de algunos fármacos durante el periodo de calcificación de los dientes provoca la aparición de tinciones intrínsecas. Este es el caso de la tetraciclina, que tiene una gran afinidad por el calcio y se comporta como un quelante, formando un complejo de tetraciclina-ortofosfato de calcio que se incorpora a la estructura de los dientes y huesos en desarrollo.





Debido a que la tetraciclina atraviesa la barrera placentaria, los dientes deciduos del feto en formación son afectados si ésta se le administra a la madre a partir del segunto trimestre del embarazo, extendiéndose dicha susceptibilidad hasta los 3 meses tras el nacimiento para los incisivos, y hasta los 9 meses para los caninos. Hay que tener presente que la tetraciclina también es excretada por leche materna, por lo que, al menos en teoría, puede actuar por esta vía. La dentición permanente se puede afectar desde los 3 meses del nacimiento hasta los 9 años. Últimamente, se ha descrito un caso en un adulto por exposición prolongada a la tetraciclina y su incorporación a la dentina secundaria en constante remodelación.

Los dientes afectados presentan bandas difusas de coloración amarillenta o pardo grisácea, más evidentes en el tercio cervical de la corona donde el esmalte es más delgado. Su intensidad y distribución varía según el compuesto usado y la duración de su administración. La tetraciclina y oxitetraciclina provoca un color amarillento y la clortetraciclina gris-pardo. Con el tiempo se hace menos intensa y se vuelve pardo claro, perdiéndose la fluorescencia típica que se observa al principio al iluminar con luz ultravioleta el diente teñido.

El exceso de flúor también puede provocar una tinción intrínseca al actuar sobre el diente en formación, interfiriendo la función ameloblástica que afecta a la formación de la matriz del esmalte y a su calcificación. Clásicamente se ha visto una fluorosis endémica en niños que habitan zonas con gran concentración de flúor en el agua de bebida, pero también puede darse en zonas con el agua correctamente fluorada a causa del efecto aditivo de la ingestión de pastas dentífricas con flúor o de la administración de suplementos terapéuticos de pastillas con fluor. Afecta sobre todo a la dentición permanente y rara vez a la temporal, dado que en esta última el periodo de formación del esmalte es intrauterino. Aunque algunos autores defienden que la transferencia materno-fetal de fluoruros puede provocar fluorosis, se cree que el paso del mineral a través de la barrera placentaria es muy pobre.

Las lesiones suelen ser bilaterales y simétricas y tienden a mostrar una distribución estriada horizontal. Se afectan con frecuencia los premolares y segundos molares, seguido de los incisivos superiores, siendo rara la afectación de los incisivos inferiores. Se manifiesta, dependiendo de la cantidad de flúor, desde un esmalte liso con un leve moteado formado por áreas blancas opacas a un esmalte con zonas excavadas y coloración marrón.

Pigmentaciones inducidas por medicamentos

En el pasado los metales pesados han formado parte de algunos fármacos, siendo responsbles de la aparición de cuadros de intoxicación. Ejemplos son el bismutismo por la utilización de sales de bismuto en el tratamiento de la sífilis o de cuadros diarreicos o formando parte de supositorios analgésicos o la hidrargia o mercurilismo por el empleo de diuréticos mercuriales. De forma característica provocan un cambio de coloración por depósitos metálicos en la mucosa oral, siendo más patente la aparición de una pigmentación lineal a lo largo del margen gingival, sobre todo en pacientes con gingivitis. La inflamación aumenta la permeabilidad vascular, facilitando el acceso del metal al tejido, precipitando al interaccionar con el ácido sulfhídrico procedente de la placa bacteriana. Otras alteraciones orales que también pueden presentarse serían: tumefacción de las glándulas salivales, ptialismo, sabor metálico, estomatopirosis, estomatitis, úlceras, etc. Entre las alteraciones generales debidas a la toxicidad sistémica se incluyen cambios conductuales, trastornos neurológicos y dolor abdominal. En la actualidad, dichas sales metálicas no se utilizan. Últimamente, se ha visto cómo el cisplatino, un fármaco citotóxico utilizado como antineoplásico, provoca pigmentación lineal gingival azulada.

La minociclina, utilizada de forma prolongada en el tratamiento del acné, se ha asociado a una pigmentación cutánea difusa en áreas expuestas y a máculas de color gris azulado localizadas en la región pretibial y tobillos. En la mucosa oral aparecen máculas pigmentadas a nivel del paladar. Hay una melanosis basilar y en las pigmentaciones localizadas se detectan gránulos conteniendo hierro en el interior de los macrófagos, posiblemente relacionados con la minociclina.

Antipalúdicos como la cloroquina, hidrocloroquina, amodiaquina y mepacrina, se asocian con alteraciones pigmentarias en más de la mitad de los pacientes. Con frecuencia aparecen máculas pretibiales bilaterales de color gris azulado. También es posible observar bandas azul-oscuras en las uñas y máculas pigmentadas en el paladar. Se debe al depósito en el conectivo y en los macrófagos de gránulos formados por un complejo antipalúdico-melanina. La hiperpigmentación se correlaciona con el riesgo de retinopatía y se reduce sin desaparecer totalmente al suspender el tratamiento.

Otros muchos fármacos pueden inducir pigmentaciones cutaneomucosas. Entre éstos figuran las fenotiazinas (clorpromacina), fenolftaleína, altas dosis de ACTH, algunos antineoplásicos (busulfan, doxorubicina, bleomicina, 5-fluoruracilo), anticonceptivos orales, etc. En pacientes con VIH tratados con zidovudina (AZT) aparece una pigmentación ungueal en banda, pudiendo asociarse con una hiperpigmentación de piel y mucosas. La rifampicina puede provocar una pigmentación amarillenta a nivel de piel y mucosas.

La lengua negra vellosa se relaciona con el uso de antibióticos de amplio espectro, corticoides y con la aplicación tópica de agua oxigenada, perboratos y de otros colutorios antisépticos. Clínicamente se caracteriza por el aumento de las papilas filiformes, semejando pelos cortos y gruesos, oscilando su coloración del blanco amarillento al negro, dependiendo de la dieta, hábito tabáquico, higiene oral y de los microorganismos cromógenos de la flora bacteriana. Suele haber halitosis y en ocasiones puede acompañarse de quemazón. El tratamiento requiere la eliminación de los factores coadyuvantes que identifiquemos y el cepillado de la lengua.

5. Agrandamiento gingival

El agrandamiento gingival (AG) ha sido descrito como un efecto colateral derivado del tratamiento sistémico con difenilhidantoína, ciclosporina y antagonistas del calcio. Dichos fármacos son estructuralmente distintos, pero tiene en común la acción de inhibir la captación celular de calcio, mecanismo que se considera implicado en la patogenia del AG. Otros factores importantes serían la susceptibilidad individual y la presencia de inflamación gingival crónica por placa bacteriana.

La prevalencia del AG en pacientes hospitalizados en tratamiento con difenilhidantoína llega hasta un 50 por ciento, aumentando cuando se administra en combinación con otros fármacos como el valproato sódico (56 por ciento), carbamacepina (71 por ciento) o fenobarbital y carbamacepina (83 por ciento). La ciclosporina, además de ser nefrotóxico y hepatotóxico, ocasiona AG con una frecuencia que varía según los distintos estudios entre el 10 y el 70 por ciento de los pacientes. El AG por nifedipina se presenta en alrededor del 15 por ciento de los pacientes y ha sido descrito también en relación con otros fármacos del grupo (diltiazem, verapamilo, felodipina, nitrendipina, etc.).

Desde el punto de vista clínico e histológico los AG inducidos por estos fármacos son similares. Se produce un aumento progresivo de la encía. Comienza a nivel de las papilas interdentales, que aparecen como masas lobuladas firmes y en los casos más avanzados llega a cubrir la corona de los dientes. Suele ser más patente a nivel vestibular de los dientes anteriores, pero puede afectar con una intensidad similar a los posteriores. Los cambios inflamatorios son variables, siendo más intensos en los pacientes con mal control de placa.

El examen histológico revela un agrandamiento marcado del tejido conectivo gingival asociado a un crecimiento excesivo del tejido fibroso bien diferenciado. El infiltrado inflamatorio es variable, estando en dependencia de la higiene oral del paciente. El epitelio muestra un adelgazamiento con elongación de las crestas interpapilares.

La mayoría de los pacientes no pueden interrumpir la medicación, por lo que es necesario un tratamiento local. La eliminación del cálculo supra e infragingival, conjuntamente con una rigurosa higiene oral por parte del paciente y la utilización de enjuagues con clorhexidina, reduce el componente inflamatorio del agrandamiento y puede ser suficiente para controlar las lesiones leves-moderadas. En casos de AG más severos, además es necesario la extirpación quirúrgica de las lesiones mediante gingivectomía o, lo que es preferible, utilizando cirugía a colgajo. El mantenimiento periodontal y un adecuado control de placa retrasa la recurrencia de las lesiones.

6. Infecciones oportunistas

Muchos tratamientos farmacológicos van a favorecer la aparición de infecciones orales oportunistas debido a la alteración del medio ambiente bucal. Ejemplos frecuentes serían la aparición de candidiasis o de parotiditis supurada tras la disminución de la secreción salival por fármacos xerostómicos o de candidiasis tras la alteración de la flora oral por antibióticos de amplio espectro.

Otro mecanismo favorecedor de la producción de infecciones oportunistas sería la modificación de la respuesta defensiva del huesped. Un ejemplo claro, citado anteriormente, es la neutropenia por la depresión de la función medular inducida por los fármacos citotóxicos empleados en la quimioterapia del cáncer. En estos casos la mielosupresión es dependiente de la dosis y cursa con depleción de todas las series hematopoyéticas.

Cuando la neutropenia es producida por fármacos en pacientes especialmente sensibles se denomina agranulocitosis. Estaría en relación con la idiosincrasia del paciente y no sería dosis dependiente. A su vez, puede ser debida a la inducción de anticuerpos farmacodependientes que destruyen los neutrófilos circulantes (aminopirina, dipirona, fenilbutazona, sulfamidas, quinidina y compuestos tiroideos) o, lo que es más frecuente, por supresión medular directa de la producción de granulocitos (clorpromacina, cefalosporinas, penicilinas sintéticas, cloranfenicol, etc.).

Clínicamente se caracteriza por la presentación brusca en pacientes en tratamiento con uno o más fármacos de fiebre alta, malestar general, con signos o no de infección localizada, úlceras orales necróticas de color gris, faringitis, linfadenitis cervical y ausencia de neutrófilos circulantes. Las infecciones más frecuentes son las bacterianas, particularmente por gramnegativos, con menos frecuencia micóticas y raramente víricas o parasitarias.

Otra posibilidad distinta es la depresión de la inmunidad mediada por células. Tal es el caso de la inmunosupresión inducida por corticoides o fármacos citotóxicos en pacientes que van a recibir transplantes de órganos o con enfermedades de base inmunológica. En estos casos son frecuentes las infecciones orales virales y fúngicas, pudiendo provocar cuadros severos.

7. Diátesis hemorrágicas

Las púrpuras inducidas por fármacos más frecuentes son las de tipo trombocitopáticas. Es el caso del ácido acetilsalicílico que actúa inhibiendo la agregación plaquetaria. En el mismo sentido actúan los AINES, pero su acción sobre las plaquetas es reversible a las 6 horas. Por otro lado, los fármacos también pueden estar implicados en la producción de una tombocitopenia, por toxicidad medular (fármacos citotóxicos, alcohol, diuréticos tiazídicos) o por destrucción periférica de las plaquetas por mecanismo inmune (quinina, quinidina, metildopa, etc.).

Las manifestaciones más frecuentes de las púrpuras a nivel bucal son las petequias, equímosis, vesículas hemáticas y hematomas. Usualmente, aparecen ante traumas mínimos en el borde lateral de la lengua, labios, mucosa bucal y en la unión del paladar duro y blando. A diferencia de los tumores vasculares, no desaparecen a la presión. También puede haber hemorragias gingivales espontáneas o hemorragias prolongadas tras traumatismos, cepillado, exodoncia o tratamiento periodontal.

Otra situación, muy frecuente en la práctica diaria, es el tratamiento con anticoagulantes orales. Éstos interfieren la producción de los factores de la coagulación vitamina K dependientes (II, VII, IX y X). Pueden ser responsables de hemorragias bucales provocadas (no espontáneas), siendo característico la existencia de un tiempo de latencia entre el traumatismo y la presentación de la hemorragia. Otra complicación posible es la aparición de grandes hematomas disecantes tras la inyección de anestésicos locales.

8. Alteraciones de la secreción salival

Hiposialia

El tratamiento farmacológico es la causa más frecuente de xerostomía. Sreebny y Schartz han recopilado más de 400 fármacos relacionados con una hiposecreción salival. Las glándula salivales muestran una gran sensibilidad a los anticolinérgicos estrictos, por lo que la sequedad de boca precede a los demás efectos. Destacan en este aspecto la atropina, utilizada en anestesiología, el oxifenonio en el tratamiento de la úlcera péptica y la propantelina como espasmolítico. Igualmente, aparece xerostomía con los antiparquinsonianos (trihexifenidilo), antidepresivos tricíclicos (maprotilina, amitriptilina), antihistamínicos (difenhidramina) y neurolépticos (clorpromazina y butiferonas). Aunque en los tres últimos grupos de farmacos su actividad anticolinérgica es menor, la sequedad de boca aparece tras su utilización de forma prolongada.

La xerostomía también aparece con el uso de simpaticomiméticos mixtos, como las anfetaminas, la fenfluramina y el dietilpropión. Otros muchos fármacos originan xerostomía por un mecanismo desconocido: antihipertensivos (clonidina, guanetidina, alfametildopa, reserpina), antiarrítmicos, ansiolíticos (diazepan), levodopa, bromocriptina, sales de litio, didadosina, etc.

Ptialismo

A pesar de que puede llegar a ser un síntoma muy molesto, son pocos los estudios epidemiológicos que hacen referencia a la hipersecreción salival o ptialismo provocada por fármacos. Sin embargo, si existen numerosas publicaciones en relación a la utilización de algunos de ellos, fundamentalmente de los fármacos parasimpaticomiméticos. Estos últimos provocan una hipersecreción salival bien por acción directa sobre los receptores de la acetilcolina (pilocarpina, betanecol, carbacol) o bien a través de la inhibición de la acetilcolinesterasa (neostigmina, fisostigmina).

Tumefacción glandular

Diversos fármacos pueden provocar inflamación de las glándulas salivales, acompañándose habitualmente de dolor. Aunque en algunos casos se trata de reacciones de hipersensibilidad, en otros casos no está clara su patogenia, relacionándose con la farmacocinética y farmacodinamia del compuesto o con reacciones de tipo idiosicrásico. En este sentido, la tumefacción glandular que se produce por la administración de compuestos iodados podría deberse a mecanismos de sensibilizacion o por las altas concentraciones que alcanzan en la saliva.

9. Alteraciones neurológicas

Discinesias tardías

Las discinesias tardías hacen referencia a la presentación, como efecto secundario a largo plazo de la administración de algunos fármacos, de diversos trastornos motores extrapiramidales. Entre los medicamentos que se han asociado a discinesias están principalmente los fármacos neurolépticos como las fenotiacinas (tifluoperacina, tioridacina y clorpromacina) y los tranquilizantes tipo butiferona (haloperidol). Otros serían la levodopa y los derivados de la reserpina. El mecanismo patogénico sería una hipersensibilidad de los ganglios basales a la dopamina. Es más frecuente entre mujeres ancianas y con frecuencia persisten al interrumpir el medicamento causal.

Dentro de las discinesias el trastorno más frecuente es el síndrome buco-linguo-masticatorio, que puede presentarse de forma aislada o con participación de miembros, tronco o dedos. Se caracteriza por movimientos involuntarios rítmicos a nivel de la musculatura de la cabeza y del cuello, como movimientos de la boca, temblor labial, masticación o fruncimiento de los labios y fasciculaciones o movimientos de protusión de la lengua.

Neuropatías inducidas por fármacos

Diversos fármacos se asocian a la aparición de cuadros clínicos similares a procesos neuríticos localizados en las distintas ramas del trigémino. Un ejemplo bien conocido es la isoniacida, que actúa interfiriendo el metabolismo de la piridoxina (vitamina B6). Entre los fármacos más frecuentemente relacionados con neuritis figuran los siguientes: anticomiciales como la fenitoína; quimioterápicos como la isoniacida y nitrofurantoína; antineoplásicos como los alcaloides de la vinca, cisplatino y mostaza nitrogenada; disulfiran, etc.

Anomalías del gusto

Más de 200 fármacos han sido relacionados con la presentación de alteraciones del gusto en los pacientes. Éstas hacen referencia a una pérdida total (ageusia), o lo que es más frecuente, una disminución (hipogeusia) o una distorsión del mismo (disgeusia). Es frecuente que el paciente manifieste sabor amargo o metálico y repugnancia por los alimentos. Entre éstos figuran antimicrobianos (metronidazol, griseofulvina, cefalosporinas, ciprofloxacino, norfloxacino), antirreumáticos y antiinflamatorios (penicilamina, ketoprofeno, ketocorolaco), antitiroideos (carbamizol), antihipertensivos (captopril, enalapril, diltiazem, nifedipino), diuréticos (espirolactona), anestésicos locales (lidocaína), antineoplásicos (bleomicina), antisépticos (clorhexidina), psicofármacos (alprazolam, lorazepam, amitriptilina, zoplicona), etc.

Los mecanismos implicados son complejos. En primer lugar, hay que considerar el papel de la hiposecreción salival provocada por muchos medicamentos. Ésta actuaría dificultando la solubilidad de las sustancias químicas y su transporte y por consiguiente el estímulo del receptor gustativo. Además la hiposialia favorece el desarrollo de infecciones oportunistas que alteran la percepción gustativa. En segundo lugar, la saliva puede constituir asimismo un reservorio para el fármaco o sus metabolitos y determinar un gusto desagradable. Y finalmente, estaría la interacción o el daño directo del medicamento sobre las papilas gustativas. Así, los enjuagues con clorhexidina al 0,12 por ciento provocan una alteración de la transducción por fijación a los transportadores específicos del sodio. Los quimioterápicos actúan inhibiendo el recambio de las células de los botones gustativos y del epitelio. También se ha teorizado como medicamentos que contienen en su fórmula el grupo tiol (ejemplo, penicilamina, carbimazol, captopril, espirolactona) provocarían una depleción de algunos oligoelementos (cobre, cinc) induciendo la disfunción de los receptores periféricos.

Existe una estrecha vinculación entre las alteraciones del gusto y otros trastornos que afectan a la olfación. También se relaciona con la halitosis, compartiendo factores etiológicos comunes como la xerostomía, la falta de higiene oral, la enfermedad periodontal o las infecciones. Algunos medicamentos que producen halitosis son el disulfirán, el dinitrato de isosorbide, el amonio tricloroterulado y las tetraciclinas. v.

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Fuente: Ángel Martínez-Sahuquillo Márquez. Profesor titular de Medicina Bucal. Facultad de Odontología de Sevilla. Sevilla


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